Puntos críticos en los sistemas de barrera. Guantes y transferencias de materiales

En estos casos podemos encontrarnos con 3 situaciones:

• Procesos asépticos, donde se debe mantener la esterilidad del producto, evitando una contaminación del producto. Donde prima la protección del producto de cualquier contaminación.
• Procesos de contención, donde el producto tiene toxicidad y, por lo tanto, debe evitarse la exposición de este a los operarios.
• Procesos donde se dan las dos situaciones anteriores.

Sin embargo, aunque los sistemas de barrera dan una mayor garantía sobre la protección del producto, del operario o de ambos, se deben considerar los puntos críticos en cada caso para poder dar una total garantía de estos sistemas.

Estos puntos críticos donde puede ponerse en compromiso la integridad de los sistemas de barrera son:

• Los Guantes, porque son una membrana frágil a través de la cual los operarios pueden intervenir en el proceso sin riesgo de que haya una exposición directa al producto.
• Los Sistemas de transferencia, porque el introducir o sacar material de forma NO controlada ni segura puede afectar a las condiciones del proceso.

Guantes

Revisando las versiones del Anexo I de fabricación de medicamentos estériles, vemos que cada vez toma más importancia un chequeo exhaustivo de los guantes en aisladores y RABS, haciendo especial hincapié en la frecuencia y el modo de control.

En la versión vigente se indica que debe realizarse una monitorización habitual con pruebas frecuentes de la ausencia de fugas del aislador y del sistema guante-manguito. En cambio, en el nuevo borrador (edición del 2020) se pasa a detallar que:

• Se debe demostrar una buena resistencia mecánica y química del material de los guantes.
• Se deben realizar test de fugas de los guantes mediante una metodología adecuada.
• La frecuencia del test debe ser como mínimo al principio y final de cada lote y debe incluir una inspección visual tras cualquier intervención que pueda afectar a la integridad del sistema.

Por tanto, se insiste no solo en el cómo, sino también el qué y el cuándo.

Según lo expuesto, es importante escoger correctamente el tipo de guante a utilizar, porque esto atenúa el riesgo de pérdida de integridad en el guante durante el uso y reduce el ingreso de contaminación en caso de pérdida de integridad de la barrera.

Las características a tener en cuenta son:

• Tamaño adecuado para evitar excesiva tensión durante el uso (diámetro, longitud y talla)
• Material. Escoger la resistencia mecánica y grosor adecuado para las tareas que se vayan a realizar (cortes, pinchazos, enganches…)
• Material. Comprobar la resistencia química acorde a los compuestos que se vayan a manipular y los tratamientos de desinfección y esterilización a aplicar.

Además de una correcta selección de guantes, se recomiendan unas buenas prácticas y comportamiento del personal durante el uso; evitando excesivo estiramiento durante el trabajo, prestando especial atención al utilizar herramientas que puedan provocar cortes o pinchazos y objetos que puedan engancharlos y rasgarlos y siguiendo las indicaciones del fabricante en cuanto a limpieza, conservación y almacenamiento.

La FDA también da una gran importancia al buen mantenimiento al tratarse de un punto crítico de contaminación y recomienda establecer un plan de mantenimiento preventivo.

En el caso de contención, el empleo de sistemas de guantes es obligatorio y deben buscarse herramientas que eviten una exposición al producto durante su transferencia.

Conexión manguito-guante

En el caso de utilizar guantes de dos piezas, manguito-guante, se necesita una buena formación de los operarios para el ensamblaje. Una incorrecta colocación del aro y junta puede hacer que se suelte durante la fabricación.

Los sistemas rápidos de cambio de guantes pueden disminuir este riesgo y el tiempo dedicado a esta tarea, incluso permitir un cambio seguro sin romper la contención o esterilidad dentro de campañas y lotes de fabricación.

Los procesos de transferencia en contención están estrechamente ligados a los OEB (Occupational Exposure Bands) se trata de una clasificación para contención, que define las medidas y estrategias de control a tomar en función de la actividad de producto utilizado en un proceso, y que puede suponer un alto riesgo para los operarios. Estas medidas tienen además en consideración los OEL (Occupational exposure Limits) que definen los tiempos de exposición a un producto que puede tener un operario para poder salvaguardar su salud. Ambos conceptos (OEB y OEL) son una parte crítica a la hora de evaluar las estrategias que deben tomarse en un proceso de contención.

Para niveles de OEB 4 ya se requiere el uso de sistemas de barrera físico como los RABs donde se evita una exposición directa al producto, el empleo de sistemas de guantes es obligatorio y deben buscarse herramientas que eviten una exposición al producto durante su transferencia.

En un OEB 5 es necesario realizar las actividades en sistemas de barrera aislados (aisladores en presión negativa) El diseño de flujo de trabajo debe ser unidireccional para evitar riesgos de contaminación cruzada, deben tomarse medidas deben eviten en todo momento la exposición directa a la zona donde se ha trabajado con el producto de alta actividad (uso de sistemas de cambio seguro de filtros, de cambio de guantes, empleo de material de un solo uso y una adecuada gestión de los residuos…).

El uso de sistemas de transferencia como los RTPs es una medida para alcanzar estos niveles  (OEB) ya que evitan una exposición abierta del producto en todo momento (no solo en su manipulación sino también en su transporte y en el mantenimiento de las instalaciones).

Halfsuite

El half suite es la extensión del concepto manguito-guante (glove-cuff) aplicado a la parte superior del cuerpo. Este sistema ofrece una extensa área de trabajo permitiendo al usuario tener un control de sus movimientos asegurando la contención/esterilidad de su ambiente.

En la ISO 14644-7 sobre sistemas de barrera, se especifica que deben tener doble membrana para presurizar y conseguir una presión positiva, que no genere dificultad de movimiento al usuario. Pueden emplearse de una sola membrana en aplicaciones en las que se emplee presión negativa.

Los acoplamientos de guante deberían ser similares a los de manguito-guante de un aislador o RAB.

De nuevo una correcta selección de medida, diseño y material, limitará el desgaste y tensión y favorecerá la ergonomía de los operarios. Deberá además acompañarse de unas buenas prácticas de uso y conservación.

Sistemas de transferencia de materiales

Tal como se menciona en el nuevo borrador del Anexo 1, la transferencia de materiales y equipos dentro y fuera de zonas críticas es donde hay un mayor riesgo de contaminación, por tanto es dónde debemos prestar especial atención y utilizar sistemas y técnicas adecuadas.

La transferencia dentro de la zona aséptica debe ser unidireccional y no siempre es posible realizarla directamente desde esterilizadores de doble puerta así que se propone, en estos casos, el uso de sistemas rápidos de transferencia para prevenir la entrada de contaminantes.

Para aplicaciones de contención, el diseño de flujo de trabajo debe ser también unidireccional, para evitar el riesgos de contaminación cruzada y deben tomarse medidas que eviten, en todo momento, la exposición directa a la zona donde se está trabajando con el producto de alta actividad.

Puertos de transferencia rápida (RTPs)

La FDA y la EU GMP (Apendice1, Aparto C) recomienda el uso de sistemas de transferencia rápida, también llamados RTPs, como un sistema efectivo para la transferencia de materiales dentro y fuera de los aisladores. En este caso de nuevo se menciona la gran importancia de un buen mantenimiento.

La tecnología RTP es un sistema de transferencia rápida y segura para entornos cerrados (aisladores o RABs) o áreas clasificadas (salas blancas, producción estéril, contención…), pudiéndose configurar según las necesidades del proceso y/o el producto.

La tecnología RTP consiste en:

• PUERTO ALFA: Es la parte fija y suele estar instalada en el aislador, RAB o sala.
• PUERTO BETA: suele ir asociado a la parte móvil que puede ser un contenedor o bolsa.

Los RTPs tienen una amplia gama de aplicaciones que abarcan varias áreas, desde microbiología hasta producción, tanto en entorno estéril como de contención.

• Entrada de materiales (instrumentación, consumibles, transferencia entre zonas diferente clasificación, reactivos de alta actividad…).
• Entrada de líquidos (líneas de llenado, transferencia de líquidos a zonas clasificadas…).
• Gestión de residuos (tanto residuos sólidos como residuos líquidos).
• Salida de materiales (Muestras de producción, muestreo ambiental, salida de productos estériles y/o de alta actividad…).

Los RTPs podemos clasificarlos en dos grupos:

• Reutilizables (contenedores): En acero o PE. Esterilizables.
• Un solo uso o uso limitado (Betabags): En Tyvek®, PU y PE. Estériles o esterilizables.

Contenedores:

Solución económica, resistente y versátil por la posibilidad de reutilizarlos, estar fabricados con materiales rígidos y tener opción de customizar el interior para adaptarlos a aplicaciones específicas.

Bolsas:

Opción que mejora la ergonomía, tiene menor mantenimiento, y aumenta la reproducibilidad (con/y mejor cumplimiento regulatorio?). Al estar fabricadas con material flexible y ligero requieren menos esfuerzo para su manipulación (son más fácil de manipular) y al ser una solución de un solo uso no requiere mantenimiento y se acompañan de certificados de conformidad que garantizan su correcto estado sin necesidad de controles internos periódicos (como en los sistemas reutilizables)

El uso de sistemas de transferencia como los RTPs en contención es una medida de alcanzar los niveles adecuados de exposición (OEB), ya que evitan una exposición abierta del producto en todo momento, no solo durante su manipulación sino también durante su transporte, así cómo durante tareas de mantenimiento para la sustitución de piezas o entrada y salida de herramientas.

Conservación de la integridad para contención o esterilidad

Según el nuevo borrador del Anexo 1 deben realizarse test de integridad de los sistemas y test de fugas de los guantes mediante una metodología adecuada.

El test debe llevarse a cabo en determinados periodos, como mínimo al principio y final de cada lote o campaña y tras cualquier intervención que pueda afectar a la integridad de la unidad y sus componentes.

Test de fugas

Los guantes son la parte más débil de la barrera y cualquier poro no detectado durante la inspección visual supone un riesgo de transferencia de contaminación microbiológica, partículas o tóxicos. El test de integridad en el equipo no detecta poros en los guantes, es necesario un test de fugas para cada guante.

Para el test de fugas tradicionalmente se aplica el método detallado en las normas para guantes montados en sistemas de barrera recreando condiciones ambientales similares al usuario. El objetivo de este método es verificar la integridad de los guantes (air-tightness) y detectar cualquier poro o agujero que pueda comprometer la esterilidad del producto o protección de los operarios.

Los estándares indican una tasa de fuga máxima para cada clasificación de sala. La tasa de fuga se obtiene en este caso de la caída de presión relativa en el tiempo. La presión inicial dependerá del material, medida y grosor del guante. La diferencia de presión se mide presurizando la cámara o el guante y comprobando la caída de presión en un tiempo determinado. Deberá utilizarse un equipo automático, calibrado y validado.

Existen otros métodos para la detección de fugas alternativos como presión negativa y oxígeno. En las regulaciones y estándares no se especifica el método para detectar una fuga pero sí indica que se deber realizar una revisión y mantenimiento periódico de los guantes.

El test debe realizarse como mínimo antes y después de cada lote y debería incluir una inspección visual tras cualquier intervención que pueda afectar a la integridad del sistema.

En el caso de los halfsuites, aunque en el Anexo 1 no se hace mención, existen otra normas donde se indican sus características y que métodos de control se recomiendan.

El método recomendado para efectuar un test de fugas en un halfsuite, es el método de medición de oxígeno detallado en la ISO 10648-2. Este método consiste en la medida de la concentración de oxígeno en función del tiempo, en un sistema que ha sido previamente purgado de aire mediante gas inerte.

La frecuencia de testeo en este caso, se recomienda durante el proceso de instalación, antes y después de la realización de una tarea con él y antes y después del cambio de guantes.

Test de integridad para los sistemas de transferencia

En las normas ISO se recogen diferentes métodos para testar los RTPS. Los más frecuentas para chequear la integridad de estos equipos son:

• Test de Oxígeno. Es necesario mantener el punto de testeo en presión negativa
• Método por cambio de presión: Se suele realizar a presión negativa y se basa en la caída de presión.
• Método de presión constante. Basado en la medida del caudal en la extracción necesario para mantener la presión negativa en la cámara testeada.

Este test debe realizarse como mínimo antes y después de cada lote y tras cualquier intervención que pueda afectar a la integridad del sistema.

Lo importante de todos estos métodos es detectar de manera rápida y fiable cualquier fuga para tomar medidas correctivas lo antes posible, reduciendo al máximo el riesgo de contaminación del producto, personal y medioambiente y las paradas de producción.

Los aisladores y RABS son los sistemas de barrera más recomendados para limitar la transferencia de contaminación. Para que cumplan correctamente su función deben acompañarse de unos buenos procedimientos de uso, una selección adecuada de componentes, un adecuado mantenimiento y revisiones periódicas, una monitorización frecuente de los puntos críticos.

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